総－１－２ 費用対効果評価分析ガイドライン

中医協 総－１－２ 中医協 費－１－２ ８ ． １ ． 1 ６ ８ ． １ ． 1 ６ 目次 1 ガイドラインの目的 ..................................................................1 2 分析の立場 ..................................................................2 3 分析対象集団 ..................................................................3 4 比較対照技術 ..................................................................4 5 比較技術に対する健康アウトカム指標での改善(追加的有用性) .............................5 6 分析手法 ..................................................................9 7 分析期間 ................................................................ 10 8 効果指標の選択 ................................................................ 11 9 データソース(費用を除く) ................................................................ 14 10 費用の算出 ................................................................ 16 11 公的介護費･生産性損失の取り扱い ........................................................... 18 12 割引 ................................................................ 20 13 モデル分析 ................................................................ 21 14 不確実性の取り扱い ................................................................ 23 用語集 ................................................................ 24 略語一覧 ................................................................ 30 1 ガイドラインの目的 1.1 本ガイドラインは、中央社会保険医療協議会において、評価対象として選定された医薬 品･医療機器･再生医療等製品(以下、評価対象技術)の費用対効果評価を実施するにあた って用いるべき分析方法を提示している。 1.2 本ガイドラインは製造販売業者により提出される分析と公的分析を対象としている。 1.3 本ガイドラインの具体的な適用については、国立保健医療科学院と製造販売業者の間 で、必要に応じて評価プロセス内で協議する。 1 2 分析の立場 2.1 分析を行う際には、分析の立場を明記し、それに応じた費用の範囲を決めなければな らない。 2.2 費用や比較対照技術、対象集団などについて公的医療保険制度の範囲で実施する 「公的医療の立場」を基本とする。 2.2.1 「公的医療の立場」以外の立場から分析を実施する場合でも、「公的医療の 立場」の分析を実施しなければならない。 2.2.2 一部の予防技術(検診やワクチン等)など厳密には公的医療保険制度に含 まれないものでも、それに準ずる医療技術であれば、公的医療保険制度に含まれる ものと同様の取り扱いをした分析を実施する。 2.3 公的介護費へ与える影響が、評価対象技術にとって重要である場合には、｢公的医療・ 介護の立場｣の分析を行ってもよい。 2.4 評価対象技術の導入が生産性に直接の影響を与える場合には、より広範な費用を考 慮する立場からの分析を行い、生産性損失を費用に含めてもよい。 2 3 分析対象集団 3.1 品目の指定時点において、評価対象技術の適応症となる患者を分析対象集団とする。 3.1.1 品目の指定から分析枠組み決定までの間に適応症が追加される場合は、 それらの適応についても原則として分析対象に含める。 3.1.2 「3.1.1」で定める期間より後に新たな適応症が追加され、評価結果に影響 を与えると考えられる場合、当初の評価終了後に改めて評価を実施する。 3.2 複数の適応がある場合、あるいは同一疾患内においても治療成績や使用方法・用法用 量、比較対照技術が異なる主要な集団がある場合は、各集団についてそれぞれ分析を実施 することを原則とする。 3.2.1 ただし、「3.2」を実施することが困難な状況下で、患者数や疾患の性質等を 勘案して結果に与える影響が限定的な場合には、協議における両者(製造販売業 者と国立保健医療科学院/公的分析班: 以下同様)の合意のもとで適切であれば、 分析対象集団から一部集団を除外できる。 3.3 各集団において、評価対象品目に関する現在の臨床実態や使用実績等を考慮して、 長期的な観点からの患者割合(特許期間の累積患者数に基づく患者割合等)を推計するこ とを原則とする。 3.3.1 推計が困難な場合は、上市から一定期間後の安定した状態における断面 の患者割合を用いてもよい。 3.3.2 短期間における無視しうる影響(例えば評価対象技術の導入期における待 機患者の影響など)は含めない。 3 4 比較対照技術 4.1 評価を行う際の比較対照技術は、評価対象技術が分析対象集団への治療として導入さ れた時点で、臨床的に幅広く使用されており、評価対象技術によって代替されると想定される ものとする。うち、治療効果がより高いものを一つ選定することが原則的な考え方である。 4.1.1 「臨床的に幅広く使用されている」とは、使用患者数のシェアで一律に決め るものではなく、診療ガイドラインに記載があるなど臨床的に標準的な治療法として 用いられていることを意味する。 4.1.2 「治療効果がより高いもの」を検討するにあたっては、既存の公表された費 用対効果評価における追加的有用性の評価についても参照する。 4.2 「4.1」において、一意に決めることが難しい場合は、無作為化比較試験(Randomized controlled trial: RCT)等における比較対照技術、価格算定上の類似技術、費用対効果の 程度等も考慮して最も妥当と考えられる比較対照技術を両者の協議により選定する。 4.2.1 「4.2」においては、費用対効果の観点から相対的に安価なものを選択する こともありうる。ただし、他の要素等も考慮しつつ、最も妥当と考えられる比較対照 技術を選定する。 4.3 比較対照技術としては無治療や経過観察を用いることもできる。 4.4 「4.3」の場合を除いて、比較対照技術は原則として公的医療保険で使用が認められて いるもの(適切な場合は審査情報提供事例も含む)とする。 4.5 比較対照技術として選定した理由については十分に説明する。 4 5 比較技術に対する健康アウトカム指標での改善(追加的有用性) 5.1 費用対効果を検討するにあたっては、評価対象技術の比較対照技術に対する追加的な 有用性「比較技術に対する健康アウトカム指標での改善(追加的有用性)」がデータによっ て示されているかをまず評価する。 5.1.1 健康アウトカム指標は、臨床的な有効性・安全性・健康関連QOLの観点の うち、評価対象技術の特性を評価する上で、適切なもの(真のアウトカム指標など) を用いる。 5.2 追加的な有用性を検討する際に、「4.」で選定した比較対照技術に対する RCT のシス テマティックレビュー(Systematic review: SR)を実施し、追加的有用性の有無健康アウ トカム指標での改善を評価する。適切なものであれば公開されていない臨床研究や治験の 結果等を含めてよい。 5.2.1 SRを実施する際には、リサーチクエスチョン(Research question: RQ)を 明確に提示する。例えばPICO(P: 患者(Patient), I: 介入(Intervention), C: 比較対照(Comparator), O: アウトカム(Outcome))などで構造化されたRQを 定義する。 5.2.2 評価対象技術あるいは「4.」で選定した比較対照技術とアウトカムが同等で あると考えられる同一作用機序あるいは同一機能区分等の類似技術について、そ れらをSRにおける介入(I)あるいは比較対照(C)に含めてもよい。 5.2.3 「5.2.1」におけるアウトカム(O)指標は、臨床的な有効性・安全性・健康関 連 QOL の観点のうち、評価対象技術の特性を評価する上で、適切なもの(真のア ウトカム指標など)を用いる。 5.2.3 PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)声明の原則に従い、研究の組み入れ基準･除外基準、使用した データベース、検索式、論文選択のプロセス(情報フロー図を含む)等を記載する。 5.2.4 信頼できる既存のSRが存在する場合、それらを活用することは可能である が、RQ に合致するか、最新の文献まで含まれているか等を検討した上で、そのま 5 ま使用するあるいは追加的なSRを実施して研究を追加する等の検討を行う。 5.2.5 実施することが適切な場合は、対比較のメタアナリシスを用いて各試験を統 合した結果を提示する。その場合、用いた統計手法、異質性の評価、フォレストプロ ット、統合した値とその信頼区間等を明らかにする。 5.2.6 SRにおける文献検索終了時点は、分析枠組みが決定された後から製造販 売業者による分析提出までの一時点に決める。 5.2.7 「5.2.6」の文献検索期間終了後に費用対効果評価において重要と考えら れる臨床研究(症例数の多い主要な研究結果、現在の知見と異なる結果が得られ た信頼性の高い研究等)が公表等された場合、公的分析においてはその影響等を 考慮し、それらを含めることを検討する。 5.3 「5.2」の SR の結果、適切なものが存在しない場合、「5.2」のプロセスに基づき、アウト カムを比較した非 RCT(観察研究等)の SR を実施し、追加的有用性を比較技術に対する健 康アウトカム指標での改善を評価する。 5.3.1 非 RCT は RCT と比べて種々のバイアスが入りやすいので、研究の質(研 究デザイン、群間での患者背景の差異、統計解析手法、患者数や施設数等)につ いて十分に説明しなければならない。 5.3.2 レセプトやレジストリーなど既存の大規模なデータベース(リアルワールドデ ータ)を用いた研究については、研究の質にばらつきがあることから、データベース の性質、国内外における医療環境の差異、変数やイベントの定義、その妥当性や バリデーションの有無、解析手法、日本への結果の外挿可能性等について十分に 説明しなければならない。 5.4 評価対象技術の有効性の評価において、一定の質を有する RCT が存在する場合、非 RCTによる結果はRCTの結果を補完するものであることが基本的な考え方である。 5.5 「4.」で選定した比較対照技術とのRCTは存在しないが、その他のRCTが存在する場 合、SR の結果を用いて、間接比較により追加的有用性の評価を比較技術に対する健康ア ウトカム指標での改善を評価してもよい。 6 5.6 単群試験しか存在しない場合は、評価対象技術と比較対照技術それぞれについての SRに基づき、間接比較を実施する。 5.7 間接比較を行う場合、以下を原則的な考え方とする。 5.7.1 個人レベルのデータを用いることができる場合、MAIC(Matching- adjusted indirect comparison: マッチング調整された間接比較)等を用いて患 者背景の違いなど適切な補正を行う。 5.7.2 個人レベルのデータを用いることができない場合、あるいは手法としてより 望ましいと考えられる場合は、複数の RCT を用いたネットワークメタアナリシスなど を実施する。 5.7.3 「5.7.1」および「5.7.2」においては、アンカーのある分析手法に基づくこと が望ましい。 5.7.4 間接比較を行う場合は、間接比較を可能とする仮定や前提条件(疾患、重 症度、患者背景等の異質性や試験の同質性など)についても十分に説明しなけれ ばならない。 5.7.5 個人レベルデータも比較試験結果も利用できない場合、その他の代替手段 が存在しなければ naïve indirect comparison(単純な間接比較)を用いて評価 をすることもできる。この場合、群間の比較可能性について、より詳細な説明が必要 である。 5.7.6 複数の分析手法が実施可能な場合、実施した方法を選択した理由(仮定の あてはまりなど)について十分に説明し、必要に応じて異なる手法による感度分析を 実施する。 5.7.7 ネットワークメタアナリシスを実施する場合、以下の点についても留意し、設 定した理由を十分に説明する。必要に応じて、下記の設定について感度分析を実 施することを推奨する。 (A) ネットワークの広さ(治療群の数) (B) 各群の設定(薬効群等でまとめるか個別製品ごとに設定するか) (C) 投与量や投与方法の違う介入の取り扱い 7 (D) 日本における未承認薬等の取り扱い 5.7.8 ネットワークメタアナリシスを実施した場合、第三者が再現可能なデータと解 析プログラムを可能な限り提出することとする。 5.8 追加的有用性の評価に用いた各研究(SR で特定したものやネットワークメタアナリシス に組み込んだものなど)については、文献情報を報告書中に提示する。 5.9 「5.3」から「5.7」までの手法において得られた結果が、研究の質に課題があると判断 されるものの治療効果が劣っているとは考えられない場合には、評価対象技術のアウトカム が比較対照技術と同等であるという前提で、「6.」の分析を実施する。 5.10 ヒトを対象とした適切な臨床研究が存在しない場合、適切ならば、医薬品医療機器総 合機構からの薬事承認をもって、比較対照技術と同等であるという前提で、「6.」の分析を実 施する。 5.11 「5.2」から「5.7」までの結果、アウトカムが比較対照技術と比べて劣ると判断される 場合は、費用対効果の分析は実施しない。 8 6 分析手法 6.1 効果を金銭換算せず、費用と効果を別々に推計する費用効果分析を分析手法として用 いることを原則とする。 6.2 「5.」の分析に基づき、追加的有用性比較技術に対する健康アウトカム指標での改善 が示されていると判断される場合には、各群の期待費用と期待効果から増分費用効果比 (Incremental cost-effectiveness ratio: ICER)を算出する。 6.3 ただし、以下の場合については、各群の期待費用と期待効果のみを提示して、ICER は 算出しないこととする。 6.3.1 比較対照技術と比べて効果が高く、かつ費用が安い場合。このとき、ICER を算出せずに優位(dominant)であるとする。 6.3.2 「5.」の分析により、追加的有用性が示されていない比較技術に対する健康 アウトカム指標での改善があると判断できない場合には、比較対照技術と費用 を比較する(いわゆる「費用最小化分析(Cost-minimization analysis: CMA)」)。 このとき、結果は費用削減(同等含む)あるいは費用増加とする。 6.3.3 「5.」の分析により、追加的有用性が示された場合でも比較技術に対する健 康アウトカム指標での改善があると判断されていても、増分効果がわずかに正 で、増分費用も点推定値としては正負あるものの、ほぼゼロとみなせるときに、結果 の不確実性が大きく、パラメータの軽微な変更等によっても見かけ上ICERが大きく 変動することがある。このとき、結果は費用及び効果同等とする。 6.4 「3.2」あるいは「3.2.1」により、分析対象となる複数の疾患や、同一疾患内での複数の 分析集団がある場合、ICERは疾患や集団ごとに算出する。 6.5 評価対象技術に関する既存の費用効果分析や主要な諸外国の医療技術評価機関に おいて公表された評価結果が既に存在する場合は、それらもあわせて示す。 9 7 分析期間 7.1 評価対象技術の費用や効果におよぼす影響を評価するのに十分に長い分析期間を用 いる。 7.2 費用と効果は、原則として同じ分析期間を用いる。 7.3 分析期間については、そのように設定した理由を説明すること。 10 8 効果指標の選択 8.1 効果指標は質調整生存年(Quality-adjusted life year: QALY)を用いることを原則 とする。 8.1.1 QALY を算出することが困難であり、かつ CMA を実施する場合、適切であ れば、QALY以外の評価尺度を使用することもできる。 8.2 QALYを算出する際のQOL値は、選好に基づく尺度(preference-based measure: PBM)により測定したものを用いることを原則とする。 8.2.1 QOL値は日本における一般集団の選好が反映されたものを用いる。 8.2.2 使用する PBM としては、日本語版の EQ-5D-5L を第一選択として推奨す る。 8.3 PBMによりQOL値を測定する場合には、対象者本人が回答することが原則である。 8.3.1 PBMを用いる場合、対象者本人から回答が得られない場合に限り、家族や 介護者等による代理の回答を用いてもよい。 8.3.2 PBMを用いる場合、医療関係者による代理回答は、対象者本人の回答と乖 離する可能性があるので、推奨しない。 8.4 QOL値は、「8.2」を満たすものがある限り、国内での調査結果を優先的に使用すること を推奨する。 8.4.1 ただし、国内における研究がないあるいは不十分で、海外で質の高い研究 がなされている場合は、海外で測定されたものを使用してもよい。 8.4.2 海外で得られた PBM の回答については、日本における換算表を用いて QOL値を集計するなど「8.2.1」の原則と一致するよう対応する。 8.4.3 個人レベルのデータが利用できず、「8.4.2」が困難でかつ結果に大きな影 11 響を与える場合は、日本における QOL 値に対応しているか十分な説明を行い、必 要に応じて日本におけるQOL値に補正するなどを検討する。 8.5 「8.2」に該当するデータが存在しない場合、その他の適切な健康関連 QOL(Health- related quality of life: HRQOL)データからQOL値へマッピングしたものを使用してもよい。 8.5.1 マッピングを実施する場合は、マッピング関数により得られる QOL 値が 「8.2.1」の観点から妥当なものであるかを検討する。 8.5.2 QOL 尺度間に概念上の重なりが乏しいあるいは存在しない場合は、マッピ ングを実施することの適切性について検討する。 8.5.3 使用するマッピング式の開発過程や性質については、MAPS(MApping onto Preference-based measures reporting Standards)声明のチェックリ スト等を利用して詳細な報告が必要である。 8.5.4 詳細な報告ができないマッピング関数を使用することは推奨しない。 8.6 対象者本人から回答を得ることが困難な場合などには、仮想的な健康状態のシナリオ を用いて、一般の人々を対象に SG(Standard gamble: 基準的賭け)法や TTO(Time trade-off: 時間得失)法、DCE(Discrete choice experiment: 離散選択実験)法など の手法を用いて測定してもよい(ビニエット法)。 8.6.1 ビニエット法で測定された QOL 値は、提示する健康状態のシナリオにより 結果が大きな影響を受けることに留意が必要である。 8.6.2 評価に用いる仮想的な健康状態のシナリオについては、患者から直接得ら れたものではないことから、作成方法やその妥当性を十分に説明する。また、患者 や臨床専門家のインプットを受けることが望ましい。 8.6.3 結果を活用する場合は、評価に使用した実際のシナリオを提示すること。 8.6.4 「8.6.1」から費用対効果のデータソースとして過剰な推計とならないよう 同一の健康状態においては同一のQOL値を用いるなどの留意が必要である。 12 8.6.5 WEB を用いた SG 法と TTO 法の調査については、得られる結果にバイア スが入ることが知られていることから、対面での調査を行うことが望ましい。 8.6.6 ビニエット法については、国内外の差異について検討が困難である一方で、 調査実施が比較的容易であることから、国内データを用いることを推奨する。 8.7 ｢公的医療･介護の立場｣からの分析の場合、実際のデータがあれば、インフォーマ ルな家族等の介護者や看護者に与えるの負担をQOL値への影響についてとして考慮し てもよい。 8.7.1 介護･看護負担の軽減により生じる QALY の計算方法について、学術 的に確立されたコンセンサスは現時点では存在しないため、問題となる状況に 応じて個別に対応する。 8.7.2 ただし、(特に患者の生存期間に差がある際には) 介護者や看護者の生 涯にわたるQOL値を考慮する。 8.8 QOL 値については、測定研究の質が同等である場合、「8.2」の原則に基づき、以下の 順序で使用を検討していくことを推奨する。下記があてはまらない場合は、理由を十分に説 明すること。 (A) EQ-5D-5Lを用いて国内で収集したもの (「8.2」) (B) 日本での換算表が存在するEQ-5D-5L以外の汎用的(generic)PBMを用い て国内で収集されたもの (C) 日本での換算表が存在する疾患･病態特異的(condition specific)PBMを用 いて国内で収集されたもの (D) 海外でPBMを用いて収集され、個票データが利用可能なもの。尺度の優先順 位は(A)-(C)の考え方による。(「8.4」) (E) 海外でPBMを用いて収集され、個票データが利用できないもの。(「8.4」) (F) マッピングを用いてQOL値へと変換したもの。変換先の尺度やマッピング式の 国内外差の取り扱いについては(A)-(E)に準じる。 (「8.5」) (G) 日本での換算表が存在しないPBMにより収集されたもの (H) ビニエット法を用いて収集したもの (「8.6」) (I) その他の手法についてはやむを得ない事情や、学術的な妥当性が示されてい ない限り、使用を推奨しない。 なお、日本において開発された性質のよいマッピング式などは(F)よりも優先的に使用しう 13 る可能性がある。 8.9 小児におけるQOL値測定については、「8.2」「8.3」「8.8」の原則を現時点では適 用しない。特に選好に基づく尺度を用いた場合の「8.3」についての対応は、個別の状 況による。 8.9.1 小児におけるQOL値測定については、使用した測定方法とその理由を 十分に説明する。 14 9 データソース(費用を除く) 9.1 費用対効果におけるアウトカムや費用の推計を行う際には、想定する当該疾患の治療 プロセスについてその根拠とともに示す。 9.1.1 上記の治療プロセスは、日本における標準的なあり方を反映していること。 9.2 費用対効果を推計するにあたって使用する有効性･安全性･QOL 値等のデータ(モデル 分析を実施するにあたって使用する推移確率等のパラメータも含める)については原則として、 研究の質やエビデンスレベルが高く、かつ日本における現実の臨床成績を反映しているもの を優先的に使用する。 9.2.1 有効性･安全性･QOL 値等のデータ選定においては、国内外の臨床研究の SR に基づくことを推奨する。適切なものであれば公開されていない臨床研究や治 験の結果等を含めてよい。 9.2.2 原則としてエビデンスレベルの高いデータの使用を優先すべきであるが、研 究の質や分析における対象集団、結果の外的妥当性等を勘案して適切なものを使 用することを推奨する。(例:RCT の結果が、実際の臨床成績と大きく乖離している 可能性があるなど) 9.2.3 適切な場合は、既存の臨床研究やデータベース等を再解析した未公表の 結果を活用してもよい。その場合は、患者背景や解析手法等について詳細を明らか にする。 9.3 国内外でデータに明確な異質性が存在する際には、国内データを優先して使用する。 9.4 評価対象技術と比較対照技術における値の差の有無が結果に大きな影響を与えるパ ラメータについて、統計学的に有意な差が認められていない場合は、両群で同じ値を用いる ことを原則とする。 9.4.1 上記について統計学的な検出力が不足している状況下で、両群で同じ値を 用いない場合は、支持するその他のデータや理由、治療効果の大きさ(臨床的に意 味のあるものか)などについてあわせて検討を行い、妥当性を説明すること。 15 9.5 医療機器等の評価において、科学的に信頼できる定量的なデータがある場合は、協議 における両者の合意のもとで、上記のデータに基づく分析とは別に、いわゆる習熟効果(経験 の蓄積による治療効果等の改善)や製品改良による効果を反映した分析を基本分析とあわ せて提出してもよい。 16 10 費用の算出 10.1 「公的医療の立場」においては公的医療費のみを費用に含める。 10.2 各健康状態の費用は、評価対象技術によって直接影響を受ける関連医療費のみを 含め、非関連医療費は含めないことを原則とする。 10.3 各健康状態の費用の推計においては、日本における平均的な使用量や標準的な診 療過程等が反映されている必要がある。 10.4 各健康状態の費用の推計において、適切な場合には、「10.3」の観点から実臨床を 反映した国内におけるレセプトのデータベースを用いることを推奨する。ただし、レセプト上で 健康状態の定義が困難である、評価時点においてデータの十分な蓄積がないなど、推計の 実施が困難な場合はその限りではない。 10.4.1 レセプトデータを用いて推計する場合、各健康状態の定義とその根拠を示 さなければならない。 10.4.2 費用を推計するために用いた手法(外れ値処理や非関連医療費の除外な どを含む)については、用いたものとその根拠を示さなければならない。 10.5 各健康状態の費用の推計において、レセプトデータベースを用いることが困難と判断 される場合、あるいはより適切であると判断される場合は、標準的な診療プロセス等に基づき 積み上げで算定してもよい。 10.5.1 積み上げで算定する場合は、「10.3」の観点から、その算定根拠につい て示すこと。関連する資源消費項目と消費量について、レセプト等のデータベースを 用いて同定するなどしてもよい。 10.5.2 費用を積み上げで推計する場合は、医療資源消費量と単価を区分して集 計、報告することを原則とする。 10.5.3 「10.5.2」の資源消費量の集計において、注射剤のバイアルについては、 残量廃棄を原則とする。 17 10.6 評価対象技術や比較対照技術の費用のみでなく、有害事象や将来の関連する合併 症等の費用も含めて推計する。 10.7 公的医療費については、保険者負担分のみならず公費や患者負担分も含めて費用と して取り扱う(公的医療費の全額)。 10.7.1 「2.2.2」の原則に応じて、検診やワクチン等の公的医療費に準じる費用 も費用として含める。 10.8 単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価 対象技術あるいは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。 10.8.1 既存の疾病費用分析やレセプトデータを用いた分析などの場合、単価は 医療資源が消費された時点ではなく、分析実施時点にそろえたものを用いる。その 際に、診療報酬改定率を乗じる等により調整してもよい。 10.8.2 結果に与える影響が無視できる程度である場合には、分析実施時点に調 整しないことも許容する。 10.9 比較対照技術に後発医薬品(バイオシミラーを含む)が存在する場合は、それらの価 格を用いた分析もあわせて提出する。 10.10 評価対象技術あるいは比較対照技術の費用が包括支払いの対象となっている場合 は、出来高で費用を算出する。 10.11 将来時点に発生する費用も、現時点における医療資源消費や単価に基づき推計し たものを用いる。 10.12 海外データを用いる際には、医療資源消費量について、国内外における医療技術 の使用実態等の違いに配慮する必要がある。単価は国内のものを反映させなければならな い。 18 11 公的介護費･生産性損失の取り扱い 11.1｢公的医療・介護の立場｣では、基本分析に加えて、公的介護費を含める追加的分析を 実施することができる。なお、公的介護費は国内の知見に基づき推計されたものを用いる。 11.2 公的介護保険の費用を分析に含める場合は、要介護度・要支援度別に費用を集計す ることを推奨する。 11.3 要介護度ごとの公的介護保険の利用額は、対象疾患等における実際の資源消費量 に基づくことが原則であるが、測定することが困難な場合は平均的な受給者 1 人当たり費用 額等を用いてもよい。 11.4 生産性損失を含めた分析を行う場合、基本分析に加えて、追加的分析を実施すること ができる。ただし、生産性損失を含めることができるかどうかは、疾患の特性等による就業可 能性を考慮しなければならない。また、生産性損失は国内の知見に基づき推計されたものを 用いる。 11.5 生産性損失の減少は、 (A) 医療技術に直接起因するもの(治療にともなう入院期間の短縮等) (B) アウトカムの改善(病態の改善や生存期間の延長等)を通じて間接的に生じるもの に分けて考えることができる。 生産性損失を分析に含める場合には、原則として(A)のみを費用に含めることとする。 11.6 生産性損失は、人的資本法を用いて推計することを基本とする。これは、当該疾患に 罹患していなければ、本来得られたであろう賃金に基づき推計する方法である。 11.6.1 生産性損失を推計する際に単価として用いる賃金は、公平性等を考慮し て、最新の「賃金構造基本統計調査」(賃金センサス)に基づき、全産業･全年齢･全 性別の平均あるいは全産業･全性別の年齢階級別の平均を用いることとする。 11.6.2 生産性損失を推計するにあたっては、対象となる集団において就業状況 を調査し、実際に仕事等に従事できなかった日数や時間を測定する。これに全産 業・全年齢･全性別の平均賃金を乗じて生産性損失を推計することが原則である。 19 11.6.3 「11.6.2」の実施が困難な場合、対象集団において仕事等に従事できな いと推計される日数(休日は除く)や時間に全産業・全年齢・全性別の平均賃金を乗 じて生産性損失とする。ただし、この方法は 18 歳以上の就業率を 100％と仮定す るものであり、生産性損失を過大推計する可能性のあることに留意が必要である。 11.7 家族等による看護や介護のために本人以外の生産性が失われることが明らかな場合 は、本人の生産性損失と同じ条件・取り扱いのもとで費用として含めてもよい。 11.8仕事等の減少とは無関係な時間費用等については含めないこととする。 20 12 割引 12.1 将来に発生する費用と効果は割引を行って、現在価値に換算しなければならない。 12.1.1 ただし、分析期間が 1 年以下、あるいは短期間でその影響が無視できる 程度であるときは、割引を行わなくてもよい。 12.2費用･効果ともに年率2%で割引を行うこととする。 12.3 割引率は、感度分析の対象とし、費用･効果を同率で年率0%から4%の範囲で変化 させる。 21 13 モデル分析 13.1 「7.」の原則に基づき、予後や将来費用を予測するために決定樹モデル、マルコフモ デル等を用いたモデル分析を行ってもよい。 13.2 モデル分析を行う際には、そのモデルの妥当性について示さなければならない。例え ば、 (A) 内的妥当性: なぜそのような構造のモデルを構築したのか、病態の自然経過を十分に とらえられているか、使用しているパラメータは適切なものか等 (B) 外的妥当性: 既存の臨床データ等と比較して、モデルから得られた推計が適切なもの であるか等 13.3 モデルを構築する際に使用した仮定については明確に記述する。 13.4 モデルを構築する際に使用したパラメータとそのデータソースについてはすべて提示 する。 13.5 使用したモデルや計算過程については電子ファイルの形式で、第三者の専門家が理 解でき、かつ原則としてすべての主要なパラメータ(推移確率、QOL 値、費用)を変更できる 形で作成し、提出する。 13.5.1 費用については、その全体額のみでなく、それらの詳細(積み上げの場合 は各資源消費量と単価など)を変更できるようにしておくことが望ましい。特に評価 対象技術や比較対照技術の単価については、第三者が変更できるようにしなけれ ばならない。 13.6 マルコフモデルを用いて解析する場合、1サイクルあたりの期間が長く、結果に影響を 与える場合は、半サイクル補正を実施する。 13.7 マイクロシミュレーションなど確率的に ICER の値が変動し、一意に定まらないモデル を用いる場合は、以下の点について留意する。 (A) 結果の再現性が担保できるように乱数のシード値などを設定する。 (B) 乱数のシード値によって分析結果が大きく変わらないことを説明する。意思決 定に使用することが困難であるほどに、試行によって結果のばらつきが大きいモデ 22 ルは、受け入れられないことがある。 (C) 確率的な変動によりICERの値が変わっても、乱数の生成によってのみ生じる ICER の誤差については、極端な外れ値を用いるなど恣意的に結果が採用されて いない限り、論点としない。 (D) 結果のばらつきが大きい場合は、単回の試行結果ではなく、複数回の試行結 果の平均値等を用いることを推奨する。 (E) 通常の事務用機器において、1回の試行に長時間を要するモデルは、レビュー 等の実施が困難となるため使用しない。 23 14 不確実性の取り扱い 14.1分析の設定等が一意に定まらず、それらの違いが結果に影響を与える可能性がある 場合は、複数のシナリオに基づいた分析を行う。 14.2 分析期間が長期にわたり不確実性の大きい状況では、臨床研究のデータが存在する 期間を分析期間とするなど、より短期の分析もあわせて行う。 14.3 「5.」において比較対照技術との比較試験が存在しない場合、特に単群試験の結果 同士を比較した場合は、不確実性が大きいので十分に広い範囲での感度分析を実施する。 14.4 推定値のばらつきの大きなパラメータ、実際のデータではなく仮定に基づき設定した パラメータ、諸外国のデータで国内のデータと異質性を有する可能性があるパラメータ等につ いては、感度分析の対象とする。 14.5 推定値のばらつきのみが問題となる場合(パラメータの不確実性を取り扱う場合)、感 度分析で動かす幅としては、95%信頼区間などを参考に設定する。 14.6 結果に大きな影響を与えるにもかかわらず、不確実性の大きなパラメータについて は、基本分析において用いた値の妥当性について十分な説明が必要である。また、その不 確実性の結果として、意思決定へ与える影響について検討する。 14.6.1 不確実性の大きなパラメータが意思決定に与える影響について検討する 上で、閾値分析が有用な可能性がある。 14.7 確率的感度分析(Probabilistic sensitivity analysis: PSA)もあわせて実施すること が望ましい。その場合、使用したパラメータの分布についても明らかにするとともに、費用効 果平面上の散布図と費用効果受容曲線(Cost-effectiveness acceptability curve: CEAC)を提示する。 24 用語集 ･ QOL値 人々の健康状態(から得られる価値)を0(死亡)から1(完全な健康状態)に基準化して、一 次元で数値化したもの。ただし、「死ぬより悪い」健康状態として負のスコアも取りうる。 QOL 値の測定方法には大別して、仮想的な(あるいは本人の)健康状態に対して、その状 態のQOL値を一般の人々を対象に質問する「直接法」(基準的賭け(SG)法、時間得失(TTO) 法など)と、QOL 質問票により得られた回答からスコアリングアルゴリズムを用いて QOL 値を算出する「間接法」が存在する。なお、TTOとSGで測定された値には，系統的な差が 存在する可能性があるので留意が必要である。 すべての患者報告アウトカム(Patient-reported outcome: PRO)やQOL尺度での測定値 から費用効果分析で使用される QOL 値が算出できるわけではないことに注意が必要である。費 用効果分析で利用できるのは、下記のように QALY を算出するために開発された選好にもとづく (preference-based)尺度で測定したもののみである。 現在のところ、日本でスコアリングアルゴリズムが開発されている尺度としては EQ- 5D(EuroQol 5 dimension)、HUI（Health Utilities Index)等がある。 ･ 患者報告アウトカム (Patient-reported outcome: PRO) ･ 症状スケール (Symptom scale): 自覚症状等を患者に聞くための尺度 ･ 健康関連QOL (Health-related quality of life: HRQOL) ･ プロファイル型尺度： 患者のQOLを(主に多次元で)測定する ･ 全般的(generic)尺度： どの疾患でも使用できる (例) SF-36等 ･ 疾患特異的(disease specific)尺度：特定の疾患を対象に開発された尺度 (例)癌におけるFACT、EORTC等 ･ 選好にもとづく尺度： 費用効果分析で用いるQOL値の測定ができるものがある (例) EQ-5D, SF-6D, HUI等 ･ その他のPRO尺度 ･ エビデンスレベル エビデンスレベルには様々な分類法が存在するが、Minds(Medical Information Network Distribution Service)では以下のように定めている。 I システマティック･レビュー/RCTのメタアナリシス II 1つ以上のRCTによる 25 III 非ランダム化比較試験による IV a 分析疫学的研究 (コホート研究) IV b 分析疫学的研究 (症例対照研究、横断研究) V 記述研究 (症例報告やケース･シリーズ) VI 患者データに基づかない、専門委員会や専門家個人の意見 ただし、RCTのような実験的研究が現実の臨床成績と乖離している可能性はしばしば指摘されて いる。エビデンスレベルの高いものの使用を原則としつつも、状況に応じた適切なデータを採用す る必要がある。 ･ 確率的感度分析 確率的感度分析は、モデルのパラメータに分布を当てはめること等により、増分費用や増分効 果、ICERの分布を得るための手法である。確率的感度分析の結果は、費用効果平面上に散布 図をプロットし、CEACとしてf(γ)=Pr(γ･IE - IC >0)を書くことが一般的である (IC: 増分費 用、IE: 増分効果、γ:支払意思額)。 ･ 間接比較 例えば臨床試験によって“A vs. B”と“A vs. C”の結果が得られているとき、これらの結果から 直接比較のない“B vs. C”の結果を推測することを間接比較(indirect comparison)と呼ぶ。 適切な比較対照を用いて分析しようにも直接の比較試験がない場合、間接比較を適用することが できる場合がある。 間接比較が成り立つためには“A vs. B”の結果が“A vs. C”の集団にも適応できること、逆に “A vs. C”の結果が“A vs. B”の集団にも適応できることが条件となる。このことを同質性 (similarity)の仮定と呼ぶ。間接比較を行うにあたっては、このような仮定に関する検討や、適切 な統計手法(例えば、単純な(naïve)間接比較ではなく調整された(adjusted)間接比較)を使用 することが必要である。また、ネットワークメタアナリシス(あるいは多群間治療比較(multiple treatment comparison: MTC)とも呼ばれる)のようなより高度な手法を用いた分析について も検討しうる。 ･ 感度分析 不確実性が存在する場合等に、パラメータの値を変化させることにより、結果への影響を見るこ とを感度分析という。1つのパラメータを変化させる一次元感度分析、2つのパラメータを同時に 動かす二次元感度分析、複数のパラメータの不確実性を同時に取り扱うPSA(確率的感度分析 の項を参照)などがある。また、閾値を超過するパラメータの値を算出することを閾値分析 (threshold analysis)と呼ぶ。 26 ･ システマティックレビュー システマティックレビュー(SR)とは特定の課題について文献等を網羅的に探索し、可能な限り バイアスなくその結果や評価報告する手法である。Mindsによれば『実際の作業面から定義する と、SRとは「クリニカルクエスチョンに対して、研究を網羅的に調査し、研究デザインごとに同質の 研究をまとめ、バイアスを評価しながら分析･統合を行うこと」』とされる。 しばしばSRとメタアナリシスが混同して使用されることもあるが、SRにおいて得られた結果は 必ずしも統計的に統合する必要はなく、このようなものを「定性的システマティックレビュー」と呼ぶ こともある。結果を統合することが適切な場合は、SRの結果に基づき、メタアナリシスを実施する こととしている。 なお、SR(メタアナリシス)の報告様式としては、国際的にPRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)声明が標準的に使用されている。 ･ 質調整生存年 質調整生存年(QALY)は、生存年にQOL値を乗じることにより得られる。QOL値が1は 完全な健康を、0は死亡を表す。QOL値0.6の健康状態で2年間生存した場合、生存年は 2年だが、0.6 x 2=1.2QALY(完全に健康な状態で1.2年生存したのと同じ価値)と計算さ れる。時間とともに QOL 値が変化する場合、図のように QOL 値の経時変化をあらわす曲 線下面積が獲得できるQALYとなる。 図QALYの概念図 ･ 人的資本法 生産性損失を、本来得られたであろう賃金に基づき推計する方法を人的資本法(human capital method)と呼ぶ。しかし、完全雇用が実現されていない状況下では、その人が働けなく てもかわりの誰かが働くはずであり、長期的には必ずしも生産性が失われるわけではない。その ため、社会における生産性がもとの水準に回復するまでにかかる摩擦費用(friction cost)のみ を含めるべきという意見もある。賃金は、疾病により実際に労働できなかった期間を調査すること 27 により推計すべきであるが、そのような作業が困難な場合は、家事労働を含めたデータが存在し ないため就業率を100％として取り扱ってもよい。また、賃金の単価については、公平性の観点 から、実際の単価にかかわらず全産業・全年齢・全性別の平均賃金を用いる。 ･ 生産性損失 病気が原因で仕事や家事ができなくなることによる社会的な損失(あるいは早期に回復できる ことによる社会的な便益)は生産性損失(productivity loss)として、分析の立場によっては費用 に含めることができるが、基本分析では含めないこととしている。また、生産性損失の範囲として は、本人のみならず家族等による看護や介護(インフォーマルケア)について検討してもよい。ただ し、本ガイドラインでは、効果との二重計上になる恐れがあること等から病態の改善や生存期間 の延長などアウトカムの改善を通じた間接的な生産性損失は含めないこととし、入院期間の短縮 など医療技術に直接起因するもののみを含めてもよいこととしている。 ･ 増分費用効果比 増分費用を増分効果で割ったものを増分費用効果比(ICER)という。以下の式により、治 療Bと比較した場合の治療AのICERが算出される。 IC C C ICER A B IE E E A B (IC: 増分費用、IE: 増分効果、C : 治療 Aの期待費用、C : 治療 Bの期待費用、E : 治 A B A 療Aの期待効果、E : 治療Bの期待効果) B 効果指標 1 単位獲得するあたり、いくらかかるかを表す指標であり、値が小さいほど費 用対効果はよい。 ･ 比較技術に対する健康アウトカム指標での改善(追加的有用性) 費用効果分析を実施するにあたっては、増分費用効果比を算出する前に、比較対照技術と 比して追加的有用性等を有する比較技術に対する健康アウトカム指標での改善(追加的有用性) があることを示す必要がある。追加的有用性健康アウトカム指標での改善を示す際の効果指 標については、必ずしも費用効果分析における効果指標と同一である必要はないが、臨床的 に意味のあるものを選択する必要がある。追加的有用性を有する健康アウトカム指標での改善 があると判断される場合は、費用効果分析によりICERを算出する。一方で、追加的有用性 を有すると健康アウトカム指標での改善があると判断できない場合は、いわゆる CMA により 費用の比較を実施する。 ･ 非関連医療費 28 医療費は、評価対象技術によって直接影響を受ける関連医療費(related medical cost)と生 命予後の延長等により間接的に影響されるもの、あるいは当該疾患と関連しないもの等の非関 連医療費(unrelated medical cost)とに分類できる。例えば、高血圧治療によって心血管疾患 や脳卒中が減少すると、期待余命が延長して、非関連医療費(例えば認知症や糖尿病、腎透析 など)が増大する可能性がある。このような非関連医療費は原則として費用に含めないこととして いる。 ･ ビニエット法 仮想的な健康状態の記述(ビニエット, vignette)を回答者に読ませて、その健康状態を想起さ せることにより、QOL値の評価を行う方法。評価にはいわゆる直説法とも呼ばれるSG法、TTO 法、DCE法などが用いられる。記述された健康状態は患者から直接得られたものではない一方 で、得られるQOL値に大きな影響を与えることから、恣意的なシナリオとならないよう慎重な配慮 が必要である。 ･ 費用効果分析 医療技術の経済評価は下記の4パターンに分類されることが多い。(a) アウトカムを同等とお いて費用のみを検討する｢費用最小化分析 (Cost-minimization analysis: CMA)｣、(b) QALY以外の種々のアウトカム指標(生存年、イベント回避など)を用いる「費用効果分析 (Cost-effectiveness analysis: CEA)」、(c) QALYを用いる「費用効用分析 (Cost-utility analysis: CUA)」、(d) アウトカムを金銭化して評価する｢費用便益分析 (Cost-benefit analysis: CBA)｣。 しかし、CMA、CEA、CUA は費用とアウトカムを別々に推計するという点では、同種の分析で あるとも考えられるので、本ガイドラインではこれらの手法をまとめて費用効果分析と呼んでいる。 ･ 不確実性 費用効果分析を行う上では、様々な分析の不確実性(uncertainty)がともなう。 異質性(heterogeneity)は、広義の不確実性の一種であり、比較対照技術や診療パターン、 対象患者等が一意に定まらない状況を指す。これは、次に説明する狭義の不確実性とは異なり、 統計学や医療経済学上の技術的な問題ではなく、現実が多様であることに起因する。このような 異質性が存在する場合は、複数のシナリオ設定に基づいた感度分析を行うことを推奨している。 狭義の不確実性は、大きく(a)モデルの不確実性と(b)パラメータの不確実性に分けることがで きる。前者のモデルの不確実性は、さらに(a)-1方法論上の不確実性や(a)-2モデルの構造・仮 定等に起因するものがある。 (a)-1方法論上の不確実性は、割引率や生産性損失の推計方法、QOL値の測定方法等が 理論的には一意に定められないために生じる。これらを避けるためには、標準的な共通の手法に 29 従って分析を行うことが重要であるが、割引率など結果に大きな影響を与える場合には、一次元 感度分析によってその不確実性の大きさを評価する。 (a)-2モデルの構造・仮定に起因する不確実性は、健康状態や治療プロセスのモデル化法、 モデルに組み込むパラメータの選択、観察期間を超えて長期的な予後を予測するための仮定等 によって生じる。感度分析等によって評価する。 (b)パラメータの不確実性は、パラメータの推定値が持つ不確実性によって生じる。例えば、あ る臨床試験の中で100人中10人にイベントが起こったとしても、真のイベント発生率(母イベン ト発生率)は10/100=0.1ではないかもしれない。このような統計的推測に起因する不確実性 に対処するには、通常の感度分析に加えてPSAを行うことも有用である。 ･ マッピング 選好にもとづく尺度による測定値が存在しない場合、患者報告アウトカム(PRO)での測定結果 から、費用効果分析で使用するQOL値を算出することが有用な場面もある。このような尺度間 のスコア変換をマッピング(mapping)と呼ぶ。他のデータが存在しないときなどにマッピングは次 善の手法として許容されうるものの、統計学的な妥当性などを十分に検討した上で実施すべきで ある。 ･ メタアナリシス システマティックレビューで得られた結果を統計的手法によって統合し、統合した値やその信頼 区間を求める手法である。異質性が小さい場合は、固定効果モデル、異質性が大きい場合は変 量効果モデルやベイズモデルを用いるのが一般的である。結果はフォレストプロットを用いて表記 する場合が多い。治療間の対比較ではなく、複数の治療の比較を同時に行う場合は、ネットワー クメタアナリシスと呼ばれる手法が用いられる(→間接比較)。 ･ 優位･劣位 評価対象技術が比較対照技術と比して費用が安く効果も同等以上である場合、その医療技術 は「優位(dominant)」であるという。一方、評価技術が対照技術と比較して費用が高いが効果は 同等以下である場合、その医療技術は「劣位(dominated)」と呼ばれる。 ･ 割引 費用効果分析においては、将来に発生する(あるいは得られる)費用とアウトカムを現在価値に 換算するため、一定の率で割引くことが一般的である。年単位で割引を行ったあとの現在価値に 換算された費用C は、i年後の費用C と割引率dを用いて p i C C i p (1 d)i 1 30 によって計算することができる。効果についても同様である。 31 【参考】 アルツハイマー型認知症治療薬における分析例 ・ レカネマブ(レケンビ)の費用対効果評価においては「公的医療・介護の立場」での分析が提出 された。 ・ 企業分析･公的分析においては、公的介護保険サービスの費用を介護費用として分析に含め た。公的介護保険で提供されないサービス費用(私費による介護サービス、有料老人ホーム(特 定施設入居者生活介護を除く)にかかる費用等)は、分析に含めなかった。 表．レケンビにおける「公的医療・介護の立場」の介護費用に含まれた内容 介護給付関係 居宅サービス 訪問介護、訪問入浴介護、訪問看護、訪問リハビリテーションなど 居宅介護支援 居宅介護支援 施設サービス 介護福祉施設サービス、介護保健施設サービス、介護医療院サービス 地域密着型 定期巡回・随時対応型訪問介護看護、夜間対応型訪問介護など サービス 予防給付関係 介護予防 介護予防訪問入浴介護、介護予防訪問看護、介護予防訪問リハビリテー サービス ションなど 介護予防支援 介護予防支援 地域密着型 介護予防サービ 介護予防認知症対応型通所介護など ス レカネマブ (レケンビ)について費用対効果評価の報告書 https://c2h.niph.go.jp/results/C2H2308.html 32 略語一覧 ･ CBA: Cost-benefit analysis, 費用便益分析 ･ CEA: Cost-effectiveness analysis, 費用効果分析 ･ CEAC: Cost-effectiveness acceptability curve, 費用効果受容曲線 ･ CMA: Cost-minimization analysis, 費用最小化分析 ･ CSPBM: Condition specific preference-based measure, 疾患・病態特異的尺度 ･ CUA: Cost-utility analysis, 費用効用分析 ･ DCE Discrete choice experiment, 離散選択実験 ･ EQ-5D: EuroQol 5 dimension ･ HRQOL: Health-related quality of life, 健康関連QOL ･ ICER: Incremental cost-effectiveness ratio, 増分費用効果比 ･ MAIC: Matching-adjusted indirect comparison, マッチング調整された間接比較 ･ MTC: Multiple treatment comparison, 多群間治療比較 ･ PBM: Preference-based measure, 選好に基づく尺度 ･ PRO: Patient-reported outcome, 患者報告アウトカム ・ PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses ･ PSA: Probabilistic sensitivity analysis, 確率的感度分析 ･ QALY: Quality-adjusted life year, 質調整生存年 ･ RCT: Randomized controlled trial, ランダム化比較試験 ･ RQ: Research question, リサーチクエスチョン ･ SG: Standard gamble, 基準的賭け法 ･ SR: Systematic review, システマティックレビュー ･ TTO: Time trade-off, 時間得失法 33