何が承認されたか

米食品医薬品局（FDA）は11月9日、サンハルボ（Sunharbo、一般名アスンデキシアン）50mg錠を承認した。初のFactor XIa（FXIa）阻害薬で、抗血小板療法との併用により、最近発症した軽度から中等度の非心原性虚血性脳卒中（心臓以外で生じた血栓による脳卒中）、または高リスクの一過性脳虚血発作（TIA、いわゆる「ミニストローク」）の後の成人で、脳卒中リスクを低下させる用途に用いる。承認はバイエル・ヘルスケア・ファーマシューティカルズ（ニュージャージー州ウィッパニー）に与えられた。

FDA医薬品評価研究センター（CDER）の循環器・血液・内分泌・腎臓オフィス長であるHylton V. Joffe氏は「脳卒中は米国における障害と死亡の主要な原因であり、生存者は再発のリスクを抱えている」「今回の承認は、脳卒中の二次予防の新たな選択肢を求める患者と医療者にとって意味のある前進だ」と述べた。

第3相OCEANIC-STROKEの内容

有効性は、多施設・無作為化・二重盲検・プラセボ対照の第3相試験OCEANIC-STROKEで示された。組み入れられたのは成人12,327例。対象は、最近発症した非心原性虚血性脳卒中（NIH脳卒中スケール15以下）または高リスクTIAの患者で、症状発現から72時間以内にサンハルボ群とプラセボ群に無作為に割り付けられた。両群とも抗血小板療法を併用している。

サンハルボ50mgを1日1回投与した群では、治療期間中央値14.2カ月にわたり、プラセボと比べて虚血性脳卒中のリスクが26%、有意に低下した。

安全性では、大出血の全体の発現率はサンハルボ群とプラセボ群で同程度だった。ただし75歳超の患者、および治療開始から最初の90日間では、サンハルボ群で大出血が増加した。消化管出血はサンハルボ群でより多く認められた。最も高頻度に報告された副作用（サンハルボ投与例の3%以上）は下痢だった。

使い方の制限

添付の注意事項として、P-gpと強いCYP3A4の両方を誘導する薬剤（カルバマゼピンなど）との併用は、サンハルボの有効性を低下させる可能性があるため推奨されない。中等度または重度の肝機能障害のある患者にも推奨されない。待機的手術や侵襲的処置の少なくとも24時間前、および急性虚血性脳卒中に対する血栓溶解療法の後、少なくとも24時間は投与を控えるべきとされる。また、サンハルボは心房細動患者の脳卒中予防には承認されていない。

FDAは本剤にファストトラックと優先審査の指定を与えていた。

意味するもの

今回の承認の要点は二つある。一つは、FXIaという標的で承認された薬剤が初めて登場したこと。もう一つは、その最初の適応が、心房細動を対象とした抗凝固ではなく、非心原性の虚血性脳卒中・高リスクTIA後という、抗血小板療法に上乗せする二次予防の場面だという点だ。承認文では心房細動患者の脳卒中予防に使えないことが明示されており、既存の経口抗凝固薬と置き換わる位置づけではない。

抗血栓薬の開発で常に問題になるのは、血栓抑制と出血リスクのバランスである。OCEANIC-STROKEでは大出血の全体率はプラセボと同程度だった一方、75歳超と投与開始後90日以内という特定の条件で増加が見られ、消化管出血も多かった。有効性の26%という数字をどう受け止めるかは、この出血プロファイルと、手術・血栓溶解療法前後の休薬といった実務上の制約を合わせて判断することになる。処方の現場では、年齢と投与初期という二つの変数の扱いが運用の焦点になる。