米国心臓協会（AHA）の学術集会で2026年11月7日、ノバルティスのpelacarsenとノボ ノルディスクのziltivekimabの第3相試験結果が発表され、同じ日にNEJMに論文が掲載された。pelacarsenは心血管疾患の危険因子であるLp(a)（リポたんぱく(a)）を約8割下げ、ziltivekimabは炎症の指標を6〜8割下げたにも関わらず、どちらの試験でも心筋梗塞、脳卒中、心血管死などのイベントを減らす結果には繋がらなかった。主要評価項目を達成しなかったことは、すでに両社のリリースで数ヶ月前に発表されていたが、今回は詳細な論文をもとに整理する。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2610159
https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2600373
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2612126
1 同じセッションで発表された2つの試験
2つの試験は、AHAの主要演題を集めたLate breaking Scienceのうち、11月7日の「科学を予防に生かす」と題したセッションで続けて発表された。HORIZONは、主要な結果とは別の追加解析も発表され、NEJM Evidenceに掲載されている。
2つの試験には共通点が多く、どちらも心血管疾患のある人を対象に、月1回の皮下注射をプラセボと比べて心血管イベントの減少を主要評価項目とした。どちらも、イベントのリスクを約2割下げることを想定して設計され、どちらも薬剤が狙った危険因子の指標は大きく下げたが、主要評価項目である心血管イベントの発生率はプラセボとほぼ同じだった（図1）。
2 HORIZON：Lp(a)は78%低下
Lp(a)は、LDLコレステロールに似た粒子にアポリポたんぱく(a)というたんぱく質が結合したもので、血中の値は主にLPAという遺伝子で決まる。世界の人口の約20%、推定14億人が50mg/dL以上の値を持ち、食事や運動、スタチンではほとんど下がらないとされる。これまでの研究では心筋梗塞などや大動脈弁狭窄症の原因になりうる危険因子とされてきたが、Lp(a)を下げる承認薬はなく、pelacarsenは、肝臓でアポリポたんぱく(a)が作られるのを抑えるアンチセンス核酸で期待されてきた。
HORIZONは2019年12月から2022年7月にかけて、42か国797施設で8,350人を無作為に割り付け、8,322人を有効性の解析の対象とした。対象は18〜80歳で、3か月以上10年未満前に心筋梗塞、脳梗塞、症状のある末梢動脈疾患のいずれかを起こし、Lp(a)が70mg/dL以上の人。平均年齢は59.7歳、女性は27.0%、Lp(a)の中央値は236nmol/L（約108mg/dL）であった。pelacarsen 80mgまたはプラセボを月1回皮下注射し、追跡期間の中央値は4.7年。
Lp(a)は12か月の時点で、pelacarsen群で78.4%、プラセボ群で3.2%下がり、試験期間を通じた平均でもpelacarsen群で73.9%の低下だった。一方、主要評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、入院を要する緊急の冠動脈血行再建の複合）は、pelacarsen群が4,157人中511人（12.3%）、プラセボ群が4,165人中503人（12.1%）で、ハザード比は1.02（95%信頼区間0.90〜1.15）であり有意差はなかった。Lp(a)が90mg/dL以上の人に限っても、12.3%対12.3%で1.00（同0.87〜1.15）であり、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の3項目の複合は10.2%対10.1%（1.01）、全死亡は5.7%対5.9%（0.98）で、主要評価項目を構成する個々のイベントにも差はなかった（図2）。
3 HORIZON：研究者が挙げた結果の理由と追加解析
論文の上級著者であるクリーブランド・クリニックのSteven Nissen氏は、結果を残念とし、薬は効かなかったと述べている。9月の主要結果を企業が発表した際、アナリストは、詳しいデータでは「ほぼ中立の結果」なのか、「統計的有意性に届かなかったがある方向性ではベネフィットなのか」の区別が重要になると述べていた。Nissen氏は今回、結果は複数の解析で完全に中立だったとしており、中立の結果は医学界にとって予想外で驚くべきものだったとしている。
論文は今回の結果の理由として2つの可能性を挙げており、1つは、遺伝的にLp(a)が生涯にわたって低い人で心血管疾患が少ないことを示した研究の結果が、臨床試験で数年間Lp(a)を下げた場合にも当てはまるとは限らないこと。もう1つは他の危険因子の管理で、参加者の77.6%が高用量のスタチンを使い、登録時のLDLコレステロールの中央値は64.6mg/dL、収縮期血圧の平均は125mmHgと厳格管理されていることが、Lp(a)を下げることの上乗せの効果を見えにくくした可能性があるとしている。
Nissen氏は、この結果はLp(a)が無関係だという意味ではないとし、Lp(a)を下げる別の薬の試験に参加している人は離脱すべきではないと述べている。
4 ZEUS：炎症の指標は大幅に低下
ziltivekimabは、炎症を伝える物質であるIL-6に結合して働きを抑える抗体で、ZEUSは2021年9月から2024年12月にかけて38か国757施設で6,395人を無作為に割り付け、6,376人を解析の対象とした。対象は、動脈硬化性の心血管疾患と慢性腎臓病があり、炎症の指標であるhsCRPが2mg/L以上の人。平均年齢は69.4歳で、65.8%が糖尿病、42.2%が心不全を持ち、hsCRPの中央値は4.5mg/L、eGFRの平均は44.5だった。ziltivekimab 15mgまたはプラセボを月1回皮下注射し、追跡期間の中央値は33か月だった。
24か月の時点で、IL-6はプラセボに比べて76ポイント、hsCRPは64ポイント低下した。しかし、主要評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合）は、ziltivekimab群が3,184人中561人（17.6%）、プラセボ群が3,192人中565人（17.7%）で、ハザード比は0.99（95%信頼区間0.88〜1.11）だった。心血管死（ハザード比0.99）、心筋梗塞（0.97）、脳卒中（0.92）のいずれにも差はなく、全死亡は16.9%対17.0%（0.99）、腎臓の複合評価項目は20.2%対19.3%（1.05）だった（図2）。
5 ZEUS：論文が挙げた4つの可能性
論文は、IL-1βを標的にしたカナキヌマブがイベントを減らしたCANTOS試験と比べ、ZEUSで効果が出なかった理由として4つの可能性を挙げている。1つ目は病気の重さで、ZEUSの参加者はCANTOSより平均で約10歳高齢で、加えて慢性腎臓病に加えて糖尿病や心不全も多かった。実際、プラセボ群の主要評価項目の発生率は100人年あたり6.8で、CANTOSの4.5を上回っており、全死亡は6.2対3.0だった。筆頭著者のPaul Ridker氏は学会で、治療が遅すぎ、少なすぎたと表現している。
2つ目は、IL-1βを抑えることには効果があり、IL-6を抑えることには効果がないという可能性。この場合、IL-6より上流にあるNLRP3インフラマソームを狙う方法が次の段階になり、低分子の薬で狙える利点があると論文は記している。
3つ目は、IL-6という標的は正しかったが、薬の選び方が違ったという可能性。遺伝学の研究で心血管疾患との関係が一貫して示されているのはIL-6受容体の遺伝子の変異だが、ziltivekimabや、同じ仕組みのclazakizumab、pacibekitugは受容体を阻害せず、IL-6そのものを中和する。
4つ目は、画像検査や別の指標を使えば、炎症を抑える治療で効果が出る患者をより適切に選べた可能性。
Ridker氏は、心血管の炎症は依然として仕組みの上で有力な治療標的だとしている。STATによると、学会では心臓の専門医から、炎症の経路のより上流にある標的を探りながら、炎症を抑える治療の研究を続けるとの声が出ている。
6 2つの薬はどちらも買収による導入品
pelacarsenは、米Ionis（当時は子会社のAkcea）が創製し、初期の開発を行った薬で、ノバルティスは2019年2月にオプションを行使して開発と販売の権利を取得した。Akceaに1.5億ドル（約239億円）を支払っている。さらに2023年1月には、ロイヤルティ・ファーマがIonisに5億ドル（約795億円）を提供し、そのうち1.5億ドル（約239億円）をpelacarsenの将来のロイヤルティの取得に充てている。ロイヤルティ・ファーマは9月4日、残りを充てた脊髄性筋萎縮症の治療薬スピンラザのロイヤルティを、受取額が5.5億ドル（約875億円、提供額の1.1倍）に達するまで受け取る契約にしているため、pelacarsenが失敗しても投資の全額を回収し、わずかな利益を得られるとしている。
ノバルティスは10月27日の7〜9月期の決算発表で、HORIZONが主要評価項目を達成しなかったことに触れたが、pelacarsenの減損や今後の開発方針は記していない（図3）。
ziltivekimabは、ノボが2020年に、アストラゼネカから独立した米Corvidia Therapeuticsを買収して手に入れた薬で、一時金は7.25億ドル（約1,153億円）。開発のマイルストンに応じた支払いを含めると最大21億ドル（約3,339億円）であり、第3相試験はZEUSのほか、心不全のHERMES（4,874人）とATHENA（673人）、急性心筋梗塞のARTEMIS（10,000人）が進んでいる。ノボは9月、データモニタリング委員会の勧告を受けて、HERMESとATHENAを早期に終了しており、11月4日に発表した7〜9月期の決算ではziltivekimabに関して46億デンマーククローネ（約1,127億円）の減損を計上している。
https://pharmaphorum.com/news/novo-nordisk-diversifies-with-2-1bn-deal-to-buy-corvidia
https://www.clinicaltrialsarena.com/news/novo-nordisk-ziltivekimab-phase-iii-terminations/
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05636176
https://www.biospace.com/novartis-exercises-option-for-akcea-lipoprotein-treatment-for-cvd-patients
https://www.stocktitan.net/sec-filings/IONS/8-k-ionis-pharmaceuticals-inc-reports-material-event-47f8d1aac75d.html
https://www.royaltypharma.com/news/royalty-pharma-announces-update-on-novartis-phase-3-topline-results-for-pelacarsen/
7 今回の結果に影響を受ける試験
Lp(a)を下げる薬では、ほかに3つの心血管アウトカム試験が進んでおり、アムジェンのolpasiran（OCEAN(a)-Outcomes、7,297人）とイーライリリーのlepodisiran（ACCLAIM-Lp(a)、17,300人）は患者登録をすでに終えている。リリーの飲み薬muvalaplin（MOVE-Lp(a)、10,450人）は患者登録中で、完了予定は2031年3月である（図4）。
論文では、試験の設計や対象が異なり、Lp(a)の低下幅もHORIZONより大きいことから、これらの試験ではpelacarsenと異なる結果が出る可能性があるとしている。
一方ziltivekimabの影響を受ける可能性として、ノバルティスは2025年9月に約14億ドル（約2,226億円）でTourmaline Bioの買収を発表し、抗IL-6抗体pacibekitugを手に入れている。ノバルティスは、ZEUSの主要結果の発表後も、心血管リスクの低減を目的としたpacibekitugの第3相試験を進める方針。
