何が発表されたか

国立研究開発法人国立がん研究センターは2026年11月11日、切除不能または転移性の胃・食道接合部・食道腺がんに対する一次治療として、レゴラフェニブ、ニボルマブ、化学療法を併用する第Ib/II相臨床試験の結果を公表した。30例中22例で奏効が認められ、奏効割合は73％。事前に設定した主要評価項目を達成した。

研究を実施したのは、同センター先端医療開発センター（センター長：土原一哉）免疫トランスレーショナルリサーチ分野ユニット長の板橋耕太氏、東病院消化管内科長の設楽紘平氏、医長の川添彬人氏、医員の橋本直佳氏、研究所免疫ゲノム解析部門長の小山正平氏らの研究グループ。成果は米国科学雑誌「Science Translational Medicine」に、米国東部時間2026年11月4日（日本時間11月5日）付で掲載された。

今回の発表で重要なのは、治療成績の数字だけではない。研究グループは、治療前、治療中、そして病気が再び進行した時点（再増悪時）の腫瘍組織を、シングルセルRNA-seq解析などを用いて詳細に調べ、治療の前後で腫瘍の中の免疫環境がどう動くのかを追跡している。臨床試験の有効性評価と、組織レベルでの機序解明を一つの研究として束ねた点が特徴である。

治療中に起きた変化と、効かなくなったときに起きた変化

治療中の腫瘍組織では、がんを認識して攻撃すると考えられるCD8陽性T細胞が増加していた。一方で、免疫を抑える働きを持つ筋線維芽細胞や、血管新生に関わる血管内皮細胞は減少しており、腫瘍内の環境が抗腫瘍免疫に有利な方向へ大きく変化していることが確認された。

ところが、再増悪時の腫瘍組織では様相が異なっていた。抗腫瘍免疫を抑えるCCR8陽性制御性T細胞と、TREM2陽性マクロファージが増加し、治療抵抗性に関わる新たな免疫抑制環境が形成されていたのである。つまり、いったんは免疫が働きやすい状態に傾いた腫瘍が、時間の経過とともに別の種類の免疫抑制細胞を呼び込み、再び免疫から逃れる構えを取り直していたことになる。

研究グループは、この治療抵抗性を再現したマウスモデルでも検証を行った。CCR8またはTREM2を標的とする抗体を抗PD-1抗体と組み合わせたところ、がんを攻撃する免疫の働きが再び活性化し、腫瘍の増殖を抑制できることを確認している。抵抗性の「原因候補」を特定し、その候補を狙い撃ちすれば効果が戻る、という流れまでを示した形だ。

業界にとっての意味

進行胃がん領域では、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用が治療の柱の一つとなっているが、効果が持続しない症例をどう扱うかという課題は残る。今回の発表は、この課題に対して二つの材料を提供している。

第一に、レゴラフェニブを加えた三剤併用という具体的な選択肢について、一次治療の第Ib/II相で主要評価項目を達成したという臨床データが出たこと。30例という規模であり、ここから先の検証は当然必要になるが、開発を進める根拠としての数字は示された。

第二に、より射程が長いのは耐性機序の側である。CCR8陽性制御性T細胞とTREM2陽性マクロファージという、具体的な分子名と細胞種のレベルで抵抗性の担い手が示されたことは、次に何を標的とすべきかという問いに対する直接的な答えになる。実際、マウスモデルでは抗PD-1抗体との組み合わせで腫瘍増殖の抑制が確認されている。これは、既存の免疫療法に「耐性を解除する薬」を足すという設計思想が、この疾患で成り立ちうることを示唆するものだ。

センターは、進行胃・食道接合部・食道腺がんに対する新たな併用療法の開発や、治療抵抗性に関わる免疫細胞を標的とした新しい治療法の開発につながることが期待されるとしている。治療成績と耐性機序を同時に提示した本研究は、今後の治療戦略を再考するためのデータになると位置づけられている。